Rak trzustki

• W 2008 roku lekarze zdiagnozowali u znanego amerykańskiego aktora Patricka Swayze raka trzustki. Już wtedy było wiadomo, że aktor ma niewielkie szanse w walce z chorobą. Zmarł w wieku 57 lat. Poddawał się eksperymentalnym metodom leczenia w Stanford University Cancer Center, jednej z nielicznych placówek zajmujących się poszukiwaniem nowych terapii raka trzustki. Niestety, bardzo złe rokowania chorych na ten rodzaj nowotworu nie zachęcają naukowców do dalszych prac. Na razie jedyną szansą wyleczenia jest tylko zabieg chirurgiczny, pod warunkiem ze zostanie wykonany we wczesnym stadium choroby. Bo rak trzustki to jeden z najgroźniejszych zabójców.
• Według światowych badań ludzie coraz częściej chorują na tę przypadłość.
• Każdego roku tę jedną z najbardziej zabójczych chorób diagnozuje się u 7300 osób.
• Jedynie 3 % pacjentów żyje z nią dłużej niż pięć lat.
• 20 proc. nie udaje się przeżyć dłużej niż rok.
• Częściej na raka trzustki zapadają mężczyźni niż kobiety.
• Czynnikiem, który wpływa na rozwój choroby i uprawdopodabnia jej wystąpienie, jest palenie papierosów. Naukowcy podejrzewają, że raka trzustki powodują nitrozaminy. To rakotwórcze substancje chemiczne znajdujące się w dymie tytoniowym.
• Nadmierne spożycie alkoholu, do tego zła dieta oparta głównie na fast foodach, brak ruchu i nadwaga to elementy, które w sposób znaczący podnoszą ryzyko zachorowania.
• Zaledwie jeden na dziesięć przypadków raka trzustki spowodowany jest tak zwanymi obciążeniami genetycznymi.

.

Trzustka to gruczoł położony w tylnej części jamy brzusznej. Umiejscowiony jest za żołądkiem, pomiędzy nerkami. Odpowiada za produkcję soku trzustkowego zawierającego enzymy trawienne, który wydzielany jest do dwunastnicy. To właśnie trzustka produkuje również insulinę - hormon, który odgrywa kluczową rolę w metabolizmie węglowodanów. Właśnie niedobór insuliny powoduje cukrzycę, która nierzadko prowadzi do poważnych powikłań i w rezultacie do śmierci.

Z powodu umiejscowienia organu wewnątrz jamy brzusznej, prawidłowe zdiagnozowanie nowotworu trzustki jest utrudnione. Objawy zależą przede wszystkim od miejsca wystąpienia guza oraz rodzaju zaatakowanych komórek. W początkowym stadium nie obserwuje się żadnych wyraźnych objawów. Do czasu pierwszych symptomów, guz może się więc znacznie rozrosnąć. Objawy raka trzustki mogą być bardzo mylące i podobne do objawów innych schorzeń. Obecnie medycyna nie dysponuje testami pozwalającymi na szybką diagnozę tego nowotworu. Wykrywanie guza odbywa się zazwyczaj poprzez wykluczanie innych, dających podobne objawy, schorzeń.

Nowotwory trzustki (carcinoma pancreatis) ze względu na miejsce ataku raka dzieli się na trzy główne rodzaje: nowotwór głowy trzustki, nowotwór trzonu trzustki oraz nowotwór na ogonie trzustki.

Pierwszy przypadek wycięcia trzustki z powodu nowotworu odnotowano w historii medycyny w latach 30. ubiegłego wieku. Zabieg ten otwierał erę możliwości wyleczenia raka trzustki, ale śmiertelność operacyjna sięgała wówczas 60 proc. Pierwsze zabiegi przeprowadzali bardzo dobrzy chirurdzy, lecz swą pionierską pracę wykonywali nie mając możliwości wczesnego wykrywania choroby. Nie było także wiedzy anestezjologicznej, jaką dysponuje współczesna medycyna, zwłaszcza w zakresie intensywnej opieki nad chorymi w okresie pooperacyjnym.

Epidemiologia

- stanowi 3% wszystkich nowotworów złośliwych

- 8-12 nowych przypadków na 100 tys. na rok

- zajmuje 3 miejsce wśród nowotworów przewodu pokarmowego

- w USA rocznie rozpoznaje się ok. 32000 nowych przypadków. Zajmuje on 4. miejsce pod względem przyczyn zgonu z powodu nowotworu w tym kraju

- całkowite przeżycia wynoszą: 1 rok – 21%, 5 lat – zaledwie około 4%; a w przypadków guzów resekcyjnych przeżycie 5-letnie 17%; mediana przeżycia po resekcjach paliatywnych wynosi około 11 miesięcy, a po zabiegach paliatywnych (zespolenia omijające) średnio 6-8 miesięcy

- częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet standaryzowane współczynniki zachorowalności wynoszą odpowiednio 6,9 oraz 4,2/100.000

- częściej występuje w populacji czarnej niż białej

- szczyt zachorowań przypada na 60-80 rok życia

- najczęściej zlokalizowany jest w głowie trzustki (75%), przy czym u kobiet częściej stwierdzany jest w trzonie i ogonie trzustki

- obserwuje się stały wzrost zachorowalności na raka trzustki

- u 80 % chorych z rakiem trzustki występuje cukrzyca

Czynniki ryzyka

Etiologia raka trzustki nie jest znana, natomiast znanych jest wiele czynników wpływających na powstanie tego schorzenia:

 palenie tytoniu (rak trzustki występuje 2 do 3 razy częściej niż u osób niepalących)

 ekspozycja zawodowa na działanie niektórych czynników chemicznych (benzydyna i β- naftylamina

 wrodzone zapalenie trzustki (różniące się od przewlekłe zapalenie trzustki jedynie wczesnym początkiem oraz wpływem czynników genetycznych - gen autosomalny dominujący z niepełną penetracją)

 wieloletnie przewlekłe zapalenie trzustki

 osoby z wieloletnią cukrzycą

 pacjenci po resekcjach żołądka

 czynniki dietetyczne (nadmierne spożycie tłuszczów)

 rodzinne zespoły występowania nowotworów:

   -- związane m.in. z mutacją genu p16INK4 (inaktywowany w 95% raków trzustki)

   -- mutacje K-ras (w ponad 85% wycinków tkankowych)

   -- p53 (inaktywowany w 50-70% raków trzustki)

   -- DPC 4 (inaktywowany w 50% raków trzustki)

   -- BRCA 2 (mutacja występuje w 7% przypadków raków trzustki)

   -- inne: CDKN2A, MADH4/SMAFD4/DCP4

 zwiększoną predyspozycję do zachorowania na raka trzustki wykazują także osoby obciążone:
   -- FAMMM – dziedziczny rak piersi lub jajnika, rodzinny nietypowy wieloznamionowy zespół czerniaka

   -- zespół Peutza i Jeghersa

   -- dziedziczny rak jelita grubego i odbytnicy niezwiązany z polipowatością (HNPCC)

   -- rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego (FAP)

 ekspresja czynników wzrostu i nabłonkowego receptora czynnika wzrostu C-erb B-2 i C-erb  B-3 – różnorodne kombinacje zmian molekularnych, związane z agresywnością komórek raka trzustki, mogą prowadzić do gwałtownego postępu choroby

Patogeneza

Rak trzustki uważa się za chorobę uwarunkowaną genetycznie, spowodowaną mutacją genów supresorowych, onkogenów oraz genów mutatorowych.

Utrata właściwości genów supresorowych (P16 w chromosomie 9p, p53 w chromosomie 17p, DPC4 w chromosomie 18q, BRCA2 ), których głównym zadaniem jest ograniczanie proliferacji komórkowej powoduje niestabilność genetyczną i zwiększony, niekontrolowany rozrost komórkowy.

Utrata właściwości onkogenów (K-ras), których głównym zadaniem jest pobudzania genów mutatorowych do naprawy pomyłek jakie mogą wystąpić w czasie replikacji DNA powoduje zmniejszenie szybkości naprawy mutacji w genach.

Utrata właściwości genów mutatorowych, których głównym zadaniem jest naprawa mutacji w genach powoduje wypadnięcie zdolności do naprawiania uszkodzonych fragmentów DNA.

Patomorfologia raka trzustki

Adenocarcinoma ductale - rak gruczołowy z nabłonka przewodów trzustkowych - 80-90%

Pozostałe 10% to:

Carcinoma gigantocellulare - raki anaplastyczne olbrzymiokomórkowe

Carcinoma adenoplanoepitheliale - rak mieszany gruczołowo-płaskonabłonkowy

Carcinoma mucinosum, gelatinosum - rak śluzo twórczy

Wyjątkowo rzadko występuje:

Carcinoma acinocellulare - rak z komórek zrazikowych trzustki

Poza tym może wystąpić pierwotnie rak drobnokomórkowy, podobny jak w płucach, czasem skojarzony w ekotopowym wydzielaniem ACTH lub hiperkalcemią

Lokalizacja

głowa trzustki (60-70%)

trzon trzustki (15-20%)

ogon trzustki (5%)

cały gruczoł (20%).

Ocena zaawansowania choroby (klasyfikacja TNM)

Klasyfikacja TNM dotycząca raka części egzokrynnej trzustki odpowiada klasyfikacji patologicznej pTNM

Cecha T (guz pierwotny):

Tx - nie można ocenić guza pierwotnego

Tis - carcinoma in situ

T0 - nie stwierdza się obecności guza pierwotnego

T1 - guz ograniczony do trzustki do 2 cm średnicy

T2 - guz ograniczony do trzustki powyżej 2 cm średnicy

T3 - guz nacieka przez ciągłość: dwunastnicę, przewód żółciowy wspólny, tkanki  około trzustkowe

T4 - guz nacieka przez ciągłość: żołądek, śledzionę, jelito grube, sąsiadujące pnie naczyniowe

Cecha N (okoliczne węzły chłonne):

Nx - nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych

N0 - nie stwierdza się przerzutów nowotworowych w okolicznych węzłach chłonnych

N1 - stwierdza się przerzuty w okolicznych węzłach chłonnych

N1a - przerzut w pojedynczym regionalnym węźle chłonnym

N1b - przerzuty w licznych regionalnych węzłach chłonnych

Uwaga: Okoliczne węzły chłonne w guzie trzustki:

górne - powyżej głowy i trzonu trzustki; dolne - poniżej głowy i trzonu trzustki; tylne - trzustkowo-dwunastnicze tylne, przewodu żółciowego wspólnego oraz krezkowe bliższe; śledzionowe - wnęki śledziony i ogona trzustki (dla guzów trzonu i ogona trzustki); pnia trzewnego - dla guzów głowy trzustki; przednie - trzustkowo-dwunastnicze przednie, odźwiernikowe (tylko dla guzów głowy trzustki) i krezkowe bliższe.

Dla prawidłowej oceny histopatologicznej wymagane jest usunięcie przynajmniej 10 regionalnych węzłów chłonnych

Cecha M (przerzuty odległe):

Mx - nie można ocenić przerzutów odległych

M0 - brak przerzutów odległych

M1 - obecne przerzuty odległe

Stopnie złośliwości (Grading)

Zróżnicowanie komórek guza od wysokozróżnicowanych do niskozróżnicowanych lub niezróżnicowanych określane w stopniach od I do IV.

Stopień 0 (rak przedinwazyjny) - Tis, No, Mo

Stopień I - T1-T2, No, Mo

Stopień II - T3, No, Mo

Stopień III - T1-T3, N1, Mo

Stopień IVa - T4, każde N, Mo

Stopień IVb - każde T, każde N, M1

Parametry dodatkowe, opisujące naciek na naczynia, otrzewną lub inne dane nie opisane przez poprzednie cechy.

Objawy kliniczne raka trzustki

Częste:

- bóle u 70% w nadbrzuszu lub w lewym podżebrzu, nasilające się przy leżeniu na plecach, a ustępujące w pozycji siedzącej. Obecność bólu promieniującego do pleców zazwyczaj oznacza nieresekcyjność guza

- utrata masy ciała, jako znaczący klinicznie uznaje się spadek o ≥10% masy ciała. Występuje u około 90% chorych

- żółtaczka występuje u około 90% chorych w momencie rozpoznania, charakterystyczna się znaczna bezbólowa żółtaczka z świądem skóry

Inne objawy niecharakterystyczne:

- nudności, wymioty,

- biegunki tłuszczowe mogą występować w guzach zlokalizowanych w wyrostku haczykowatym trzustki i powodujących niedrożność przewodu trzustkowego, ale nie przewodu żółciowego wspólnego,

- zaparcia,

- wstręt do jedzenia,

- ostre zapalenie trzustki czasami może być pierwszym objawem raka trzustki

Rzadkie:

- nieprawidłowa tolerancja glukozy u około 5%

- wyczuwalny palpacyjnie pęcherzyk żółciowy u 10-30% chorych (objaw Courvoisiera lub Blumera)

- wyczuwalny guz w nadbrzuszu

- wędrujące zakrzepowe zapalenie żył (objaw Trousseau), spowodowany wydzielaniem przez komórki raka PAF (czynnik aktywujący płytki) i pro koagulantów

- krwotoki żołądkowo-jelitowe

- puchlina

- spleno- i/lub hepatomegalia

Leczenie

Leczenie chirurgiczne

Leczenie chirurgiczne raka trzustki polega na wykonaniu radykalnych zabiegów chirurgicznych:

R0 – całkowite usunięcie masy nowotworu w obrazie makro- i mikroskopowym,

 resekcji paliatywnej:

- R1 – usunięcie masy guza z pozostawieniem nacieku w obrazie mikroskopowym;

- R2 – usunięcie masy guza z pozostawieniem nacieku w obrazie makroskopowym,

zabiegów paliatywnych (zespolenia omijające).

Operacyjne zabiegi resekcyjne (resekcje lecznicze) w zależności od lokalizacji zmiany nowotworowej polegają na:

- wycięciu głowy trzustki wraz z dwunastnicą (pancreatoduodenectomia)

- częściowym obwodowym wycięciu trzustki (lewostronna pancreatectomia, pancreatectomia subtotalis) – w raku zlokalizowanym w ogonie trzustki

- całkowitym wycięciu trzustki z dwunastnicą (pancreatectomia totalis)

Czynniki ryzyka powikłań pooperacyjnych i śmiertelności wewnątrzszpitalnej w leczeniu raka trzustki

Pooperacyjna śmiertelność i powikłania po pancreatoduodenectomii pozostaje nadal istotnym problemem. W opublikowanych ostatnio badaniach wskaźnik śmiertelności po tym zabiegu wynosi 0,4-16%, a odsetek powikłań pozostaje nadal wysoki i wynosi 11-65%.

Na podstawie różnych prac można wskazać następujące czynniki ryzyka powikłań pooperacyjnych i śmiertelności wewnątrzszpitalnej:

- wiek > 70 lat

- resekcje rozszerzone

- zabieg wykonywany w ośrodku, w którym pancreatoduodenectomie wykonuje się rzadko

- wąski przewód Wirsunga (<3 mm), jeżeli miąższ trzustki ma prawidłową strukturę

- zakażenie żółci (natomiast samo protezowanie dróg żółciowych nie ma związku z zakażeniem żółci, z wyjątkiem przypadków, w których doszło do powikłań związanych z tą metodą oraz jeżeli drenaż utrzymywany był krócej niż 6 tygodni)

Kwalifikacja do resekcji leczącej

Kwalifikacja do resekcji leczącej jest możliwa gdy następujące okolice są wolne od nacieku nowotworowego:

- tętnica wątrobowa w okolicy odejścia tętnicy żołądkowo-dwunastniczej

- żyła wrotna i żyła krezkowa górna na odcinku przejścia przez wyrostek haczykowaty

- tętnica krezkowa górna w miejscu jej przebiegu poniżej trzonu trzustki

- wątroba i okoliczne węzły chłonne

Leczenie paliatywne

endoskopowy drenaż przewodu żółciowego wspólnego

zespolenie żółciowo-pokarmowe

blokada zwoju trzewnego

radioterapia

chemioterapia (gemcytabina)

przy licznych przerzutach do wątroby – przeszczep tego narządu (szacuje się, iż przedłuża oczekiwany czas przeżycia pacjenta o co najmniej 5 lat); w Polsce procedura niedostępna dla chorych.

Duże nadzieje wiązano z wprowadzeniem do chemioterapii nowego leku - gemcytabiny (dostępnego również w Polsce), u wielu chorych uzyskano poprawę, jednak średni czas przeżycia, mimo stosowania leku, nie przekroczył 8 miesięcy.

Bada się obecnie zastosowanie hormonoterapii, szczepionek (mających pobudzać organizm do walki z nowotworem) oraz tzw. inhibitorów transferazy farnezylowej.

Diagnostyka

Zasadniczym celem współczesnej diagnostyki jest wczesne wykrycie i jak najdokładniejsza ocena stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu (staging).

USG, tomografię komputerową i magnetyczny rezonans narządów jamy brzusznej - ultrasonografia jest najbardziej dostępną i najszerzej wykorzystywaną, przynajmniej na początku, metodą diagnostyki;

PET(pozytronowa tomografia emisyjna) z 18F-flourodeoksyglukozą, która gromadzi się wybiórczo w komórkach nowotworowych umożliwia dokładniejszą diagnostykę różnicową z zmianami zapalnymi. Poza tym technika PET jest wiarygodną metodą we wczesnej diagnostyce nawrotów miejscowych raka i w odróżnieniu od innych metod umożliwia wykrywanie odległych przerzutów nowotworowych umiejscowionych poza jamą brzuszną.

endoskopową wsteczną cholangiopankreatografię (czyli ERCP) - jest to metoda podobna do gastroskopii, polegająca na wprowadzeniu przez gardło i przełyk cienkiej rurki (endoskopu), przez którą do przewodów żółciowych i trzustkowych wprowadza się kontrast, a następnie wykonuje zdjęcia rentgenowskie;

przez skórną przezwątrobową cholangiografię (czyli PTC) - tutaj też wprowadza się do przewodów żółciowych kontrast, ale nie za pomocą połykanego endoskopu, tylko cienkiej długiej igły wkłuwanej do wątroby przez skórę;

laparoskopię - metoda, w której endoskop (laparoskop) z kamerą na końcu wprowadza się nie przez przełyk, tylko przez małe nacięcie w brzuchu;

ultrasonografię endoskopową (EUS) - lepsza niż „zwyczajne" USG, ponieważ głowica znajduje się bliżej trzustki.

markery nowotworowe - Ca-19-9 jest często podwyższony w raku trzustki i raku dróg żółciowych. Górna granica normy to 37 U/ml. Podwyższone stężenie powyżej 100 U/ml silnie przemawia za procesem nowotworowym, natomiast podwyższony wynik w granicach 37-100 U/ml nie jest specyficzny. Znaczne podwyższenie stężenia Ca-19-9 >1000 U/ml silnie przemawia za obecnością przerzutów. Pomiar stężenia Ca-19-9 może być wykorzystywany do wykrywania wznowy nowotworowej u pacjentów poddanych radykalnej resekcji, po której nastąpił spadek stężenia tego markera.

USG dopplerowska (Doppler mocy) z użyciem środka cieniującego (w diagnostyce różnicowej pomocna w rozróżnieniu raka i ogniskowego zapalenia trzustki)

Inne badania znajdujące zastosowanie w diagnostyce i ocenie resekcyjności guzów trzustki to:

- USG przez żyłę wrotną (IPEUS – intraportal endovascular ultrasonography)

- USG przez przewód trzustkowy (IDUS – intraductal ultrasonography)

Są to jednak badania bardzo rzadko wykonywane i nie należą do standardu postępowania diagnostycznego.

Najwięcej trafnych rozpoznań (85-90%): USG+TK+ERCP.

Ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania raka trzustki musi być biopsja (BAC)  i zbadanie próbki tkanki (komórek) pod mikroskopem.

Rokowanie

gorsze w raku naciekającym trzon i ogon trzustki – nie wywołują cholestazy i dłużej pozostają nieme

10-20% chorych kwalifikuje się do leczenia operacyjnego

duża śmiertelność okołooperacyjna (10-30%)

w chwili rozpoznania 70-90% chorych ma przerzuty do węzłów chłonnych

średnie 5-letnie przeżycie wynosi 2%, 0% po operacji paliatywnej, 5% po resekcji i 30% po resekcji w okresie IA

Całkowite remisje są rzadkie.

Profilaktyka

Rakowi trzustki można zapobiegać poprzez rzucenie palenia, utrzymywanie prawidłowej masy ciała, regularny wysiłek fizyczny i zdrową dietę. Okazuje się, że nawet umiarkowana aktywność fizyczna (np. spacer przez 30 minut dziennie) zmniejsza to ryzyko. Z jadłospisu warto wyeliminować tłuszcz zwierzęcy, a wzbogacić go w warzywa i owoce.