Białaczki

Związek powstający z rybiego tłuszczu może zwalczać komórki macierzyste przewlekłej białaczki szpikowej i przyczynić sie do stworzenia leku na tę chorobę - informują naukowcy z USA w artykule opublikowanym w piśmie "Blood".

Delta-12-protaglandin J3 (w skrócie D12-PGJ3) to związek produkowany z kwasu eikozapentaenowego (EPA), czyli kwasu tłuszczowego z grupy omega-3. Zabija on komórki rakowe w śledzionie i szpiku kostnym u myszy poprzez aktywację genu p53, który uruchamia proces samozniszczenia uszkodzonej komórki. Gen p53 uaktywnia się po wykryciu w komórce uszkodzonego DNA, dlatego często nazywany jest "strażnikiem genomu".

Niektóre metabolity kwasów omega-3 wykazują zdolność selektywnego zabijania komórek powodujących białaczkę u myszy.

Prowadząc eksperyment naukowcy przez tydzień każdego dnia wstrzykiwali chorym na białaczkę myszom po 600 nanogramów D12-PGJ3. Po zakończeniu kuracji okazało się, że gryzonie zostały całkowicie wyleczone. Nie zaobserwowano też późniejszych nawrotów choroby oraz niepokojących efektów ubocznych.

Stosowane obecnie metody leczenia nie są w stanie zabić nowotworowych komórek macierzystych, które mogą na jakiś czas schować się, by potem namnożyć się w jeszcze większej ilości. Jeżeli pacjent przestaje przyjmować leki, które utrzymują poziom komórek nowotworowych na niskim poziomie, następuje nawrót choroby, gdyż komórki macierzyste białaczki stają się oporne na leki. Dlatego właśnie na rakowych komórkach macierzystych powinny skupić się poszukiwania leku na białaczkę.

Badacze prowadzą obecnie testy, które pozwolą ustalić, czy D12-PGJ3 może być skuteczny także w tzw. fazie przełomu blastycznego, kiedy choroba przybiera formę zaawansowaną i wiąże się z niepomyślnym rokowaniem.

Białaczka (łac. leucaemia) - nazwa grupy chorób nowotworowych układu krwiotwórczego. Białaczka charakteryzuje się ilościowymi i jakościowymi zmianami leukocytów we krwi, szpiku i narządach wewnętrznych (śledzionie, węzłach chłonnych).

KLASYFIKACJA:

• ostra białaczka szpikowa (AML)
• przewlekła białaczka szpikowa (CML)
• ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
• przewlekła białaczka limfatyczna (CLL)

.

ETIOLOGIA i PATOGENEZA:

Część przypadków wiąże się z narażeniem na udowodnione czynniki ryzyka:

• narażenie na promieniowanie jonizujące
• ekspozycja na benzen
• przebyta chemioterapia

W większości przypadków przyczyna rozwoju tej choroby nie jest znana. Jedynym czynnikiem etiologicznym, którego znaczenie zostało bezsprzecznie udowodnione, jest promieniowanie jonizujące (stąd gwałtowny wzrost zachorowań na tę chorobę w Japonii po atomowych atakach na Hiroszimę i Nagasaki).

Ponieważ nie stwierdzono jednoczesnego występowania CML u bliźniąt jednojajowych, przyjmuje się, iż jest to schorzenie nabyte.

EPIDEMIOLOGIA:

Występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet w proporcji 3:2.

AML stanowi 15-20% ostrych białaczek u dzieci. U dorosłych w wieku 30-35 lat zapadalność roczna wynosi około 1/100000, po 65. roku życia jest dziesięciokrotnie wyższa i wynosi około 10/100000.

Na CML przypada około 25% białaczek u dorosłych. Roczna zapadalność wynosi 1-1,5:100 000. Nieco częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1,3:1). Najczęściej chorują ludzie w wieku 30-40 lat, lecz może występować także u dzieci (u których stanowi 1-3% nowotworów układu krwiotwórczego).

MORFOLOGIA:

AML

blasty szpikowe stanowią ponad 20% komórek szpiku,

CML

anemia, leukocytoza głownie granulocytarna z obecnością we krwi wszystkich etapów dojrzewania neutrofila, podwyższony poziom płytek, zwiększona względna liczba eozynofili i ich prekursorów, bazofilia, monocytoza bezwzględna

OCENA ZAAWANSOWANIA CHOROBY:

CLL

Klasyfikacja Rai

-----------------------------------------------------------------------------

Czynnik rokowniczy:                                                          Stopień zaawansowania:

Limfocytoza bezwzględna > 5,0 G/l                                                                I

Limfocytoza bezwzględna > 5,0 G/l i limfadenopatia                                     II

Limfocytoza bezwzględna > 5,0 G/l i spleno- i/lub hepatomegalia                III

Limfocytoza bezwzględna > 5,0 G/l i hemoglobina < 11 g/dl                        IV

Limfocytoza bezwzględna > 5,0 G/l i małopłytkowość < 100 G/l                   V

______________________________________________________________

.

Klasyfikacja Binet

---------------------------------------------------------------------

Czynnik zaawansowania:                                                   Stopień zaawansowania:

Zajęcie do dwóch obszarów tkanki chłonnej                                                    A

Zajęcie więcej niż dwóch obszarów tkanki chłonnej                                         B

Hemoglobina < 10 g/dl i maloplytkowość < 100 G/l                                         C

______________________________________________________________

.

PRZERZUTY:

Nieprawidłowe komórki białaczkowe dominują w szpiku i we krwi oraz tworzą nacieki w różnych narządach - płaskie wykwity lub guzki w skórze, nacieki przypominające przerost dziąseł, powiększenie, śledziony i/lub wątroby, rzadko węzłów chłonnych, ponadto nacieki te mogą powodować pogorszenie ostrości wzroku, objawy zapalenia ucha zewnętrznego i wewnętrznego, różne objawy zajęcia układu oddechowego, serca, nerek, kości, stawów, ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.

OBJAWY:

AML

Początek choroby jest nagły. Choroba zaczyna się jako zespół niespecyficznych objawów, na który składają się:

• zakażenia (owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, nawracająca angina, zapalenia płuc) przebiegające z gorączką i osłabieniem
• niedokrwistość (bladość, widoczne zażółcenie skóry, osłabienie, napadowe kołatanie serca)
• bóle kostno-stawowe związane z rozrostem komórek w szpiku
• objawy skazy krwotocznej (plamica skóry i błon śluzowych, krwotoki z nosa, błon śluzowych, owrzodzenia i krwiomocz)
• zaniki tkanki właściwej skóry

W badanu przedmiotowym stwierdza się spleno- i hepatomegalię.

CML

Objawy związane z dużą leukocytozą:

• utrata masy ciała (związana z przyspieszonym metabolizmem)
• objawy leukostazy (czyli zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu spowodowane dużą liczbą leukocytów - leukocyty "zatykają" drobne naczynia krwionośne): zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia świadomości), zaburzenia widzenia, ból głowy, objawy hipoksemii związane z zaburzeniami przepływu krwi w naczyniach płucnych, priapizm (bolesny wzwód prącia mogący być pierwszym objawem CML)
• podwyższona temperatura ciała
• nocne poty

Hepatosplenomegalia (powiększenie śledziony i wątroby, obserwowane u 30-40% chorych w chwili rozpoznania):

• ból w lewym podżebrzu
• uczucie pełności w jamie brzusznej (spowodowane powiększeniem śledziony) jako późny objaw

Objawy związane z niedokrwistością:

• osłabienie
• bladość powłok skórnych i błon śluzowych
• łatwa męczliwość

.

BADANA DODATKOWE:

AML

Odchylenia w badaniach laboratoryjnych:

Liczba leukocytów we krwi obwodowej wzrasta nawet do 800 tys. w mm³ (przeważają formy bardzo młode i dojrzałe, a brak jest form pośrednich - tzw. przerwa leukemiczna). Może także spadać, nawet do 1 tys. w mm³. Objawy ogólne mogą być bardzo łagodne, wręcz niezauważalne, wtedy dopiero morfologia wykazuje nieprawidłowości.

CML

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Krew obwodowa:

• wysoka leukocytoza - w chwili rozpoznania zazwyczaj ok. 100 000/mm³ (choć może sięgać nawet 700 000/mm³),
• w rozmazie: blasty (których odsetek jest proporcjonalny do wielkości leukocytozy, ale zazwyczaj do 10%), promielocyty, metamielocyty, rzadziej erytroblasty. Charakterystyczne cechy rozmazu CML to: występowanie we krwi obwodowej komórek linii neutrofilopoetycznej we wszystkich etapach rozwoju, bazofilia (mogąca pojawić się na kilka lat przed wzrostem leukocytozy) oraz nadpłytkowość. Wartości hemoglobiny są zazwyczaj prawidłowe.
• biopsja aspiracyjna: konieczna do przeprowadzenia badania cytogenetycznego, tj. oceny kariotypu komórek szpiku. Szpik jest zazwyczaj bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej, przytłumiających komórki linii erytropoetycznej;
• trepanobiopsja: zmiany jak w aspiracie. Ponadto stwierdza się zwiększone włóknienie retikulinowe i angiogenezę (tworzenie nowych naczyń).

 Szpik:

• biopsja aspiracyjna: konieczna do przeprowadzenia badania cytogenetycznego, tj. oceny kariotypu komórek szpiku. Szpik jest zazwyczaj bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej, przytłumiających komórki linii erytropoetycznej;
• trepanobiopsja: zmiany jak w aspiracie. Ponadto stwierdza się zwiększone włóknienie retikulinowe i angiogenezę (tworzenie nowych naczyń).

Badanie cytogenetyczne:

Obecność chromosomu Philadelphia, czyli translokacji t(9;22)(q34;q11). Inne zmiany cytogenetyczne pojawiają się w bardziej zaawansowanych etapach.

 

Badanie molekularne:

Obecny gen BCR/ABL w badaniu PCR.

 

Inne badania laboratoryjne

• zmniejszona aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów (FAG) - często w ogóle niewykrywalna
• zwiększone stężenie witaminy B₁₂ i kwasu moczowego w surowicy

.

LECZENIE:

Leczenie białaczki zależy w dużym stopniu od jej rodzaju, zaawansowania oraz stanu ogólnego osoby chorej. Ogólnie można je podzielić na leczenie radykalne, dążące do wyleczenia czyli wyeliminowania patologicznej populacji komórek z organizmu oraz leczenie paliatywne, mające opanować postęp choroby.

• indukcja remisji - zredukowanie liczby komórek białaczkowych do liczby, z którą układ immunologiczny sobie poradzi, kontroluje ją.
  • polichemioterapia
  • prowadzenie 5-7 kuracji powtarzanych z przerwami
  • podawanie leków dostosowanych do biorytmu komórek białaczkowych.
• leczenie intensyfikacyjne - stosowanie kilku cykli polichemioterapii przy użyciu zwiększonych dawek leków w maksymalnie krótkim czasie.
• podtrzymywanie remisji - ma na celu zapobieganie zwiększaniu liczby komórek białaczkowych utrzymywania ich w stanie podporządkowania układowi immunologicznemu:
  • redukcja
  • immunoterapia
• leczenie wspomagające:
  • zapobieganie i leczenie zakażeń
  • leczenie skazy krwotocznej
  • leczenie niedokrwistości

Ważną metodą leczenia przyczynowego białaczek jest przeszczepienie szpiku kostnego.

Przeszczepienie szpiku kostnego

Zabieg polegający na podaniu pacjentowi preparatu zawierającego komórki macierzyste hematopoezy (krwiotworzenia), które są w stanie odtworzyć układ krwiotwórczy pacjenta, który uległ poważnemu uszkodzeniu w czasie wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii (przeszczep autologiczny) albo zastąpić patologiczną hematopoezę chorego (np. w przebiegu białaczki) szpikiem osoby zdrowej (przeszczep allogeniczny).

Pod potocznym pojęciem "przeszczep szpiku" mieści się także przetoczenie macierzystych komórek hematopoetycznych izolowanych z krwi obwodowej w czasie zabiegu zwanego leukaferezą po ich wcześniejszej mobilizacji z użyciem cytokin lub/i cytostatyków.

Przeszczepienie szpiku niekoniecznie musi być poprzedzone mieloablacją, czyli całkowitym zniszczeniem hematopoezy biorcy za pomocą chemioterapii lub/i radioterapii. Istnieje procedura zwana "niemieloablacyjnym przeszczepieniem szpiku" (ang. Non-Myeloablative Stem Cell Transplantation, NST) lub "przeszczepieniem szpiku z minimalnym kondycjonowaniem" (mini-allotransplantacja), w czasie której stosuje się jedynie odpowiednio silne leczenie immunosupresyjne (zapobiegające odrzuceniu przeszczepu), a za zniszczenie układu krwiotwórczego biorcy odpowiadają przeszczepione limfocyty dawcy.

Wskazania do przeszczepienia:

Choroby nowotworowe:

1. ostre białaczki szpikowe w pierwszej remisji (przeszczepienie allogeniczne u chorych z wysokim ryzykiem i autologiczne u chorych z ryzykiem standardowym),
2. ostra białaczka limfatyczna w pierwszej remisji (przeszczepienie autologiczne u chorych z wysokim ryzykiem i allogeniczny u chorych z bardzo wysokim ryzykiem),
3. przewlekła białaczka szpikowa jako element leczenia pierwszej linii (pierwsza faza przewlekła) u młodszych pacjentów (tylko allogeniczne),
4. chłoniak Hodgkina nawrotowy lub oporny na leczenie (tylko autologiczne),
5. chłoniaki nieziarnicze o agresywnym przebiegu (np. DLBCL) w wypadku wznowy lub oporności na leczenie (przeszczepienie autologiczne),
6. szpiczak mnogi jako element leczenia pierwszej linii u młodych pacjentów (przeszczepienie autologiczne),
7. zespoły mielodysplastyczne (tylko przeszczepienie allogeniczne),
8. guzy zarodkowe oporne na leczenie lub nawrotowe (tylko przeszczepienie autologiczne).

Inne wskazania hematologiczne (tylko przeszczepienie allogeniczne):

1. ciężka postać anemii aplastycznej,
2. nocna napadowa hemoglobinuria,
3. mielofibroza (samoistne zwłóknienie szpiku),
4. talasemia,
5. ciężka postać niedokrwistości sierpowatokrwinkowej.

Rodzaje procedur przeszczepienia:

W zależności od źródła komórek

• przeszczepienie szpiku kostnego
• przeszczepienie komórek macierzystych izolowanych z krwi obwodowej
• przeszczepienie komórek macierzystych izolowanych z krwi pępowinowej

W zależności od dawcy materiału

• Przeszczepienie autologiczne – polega na podaniu własnych komórek macierzystych z krwi obwodowej lub szpiku, pobranych od pacjenta przed zastosowaniem leczenia które ma działanie mieloablacyjne (lub submieloablacyjne). Tego typu przeszczepy są generalnie bezpieczniejsze (nie ma choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”) można, więc je wykonywać u pacjentów starszych (do 65 roku życia). Ze względu na ryzyko zanieczyszczenia przeszczepianego szpiku komórkami nowotworowymi, oraz brak korzystnej reakcji „przeszczep przeciwko białaczce” (GvL - Graft versus Leukemia), wyniki leczenia tą metodą białaczek i innych nowotworów hematologicznych są nieco gorsze, niż w przypadku przeszczepów allogenicznych. W ramach programów badawczych prowadzone są próby oczyszczania preparatów komórkowych z resztkowej populacji komórek nowotworowych. Można tego dokonywać na dwa sposoby: selekcji pozytywnej komórek macierzystych (najczęściej z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych przeciwko antygenowi CD-34 za pomocą immunoabsorbcji magnetycznej), lub selekcji negatywnej, która wykorzystuje różne metody eliminowania z preparatu komórkowego komórek nowotworowych (np. zastosowanie cytotoksycznych przeciwciał monoklonalych przeciw antygenom specyficznym dla komórek nowotworowych).
• Przeszczepienie syngeniczne – przeszczepienie szpiku lub komórek macierzystych z krwi obwodowej od bliźniaka homozygotycznego (jednojajowego). Nie występuje reakcja „przeszczep przeciwko białaczce” (GvL) oraz choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD – Graft versus Host Disease).
• Przeszczepienie allogeniczne – przeszczep pochodzi od osoby nie będącej bliźniakiem homozygotycznym w stosunku do biorcy.
  • Od dawcy rodzinnego – w praktyce możliwe jest przeszczepienie szpiku jedynie od rodzeństwa (ang. sibling donor), gdyż tylko wtedy występuje szansa na odpowiednią zgodność antygenów zgodności tkankowej (MHC). Przeszczepy od innych członków rodziny (rodziców, dzieci, innych krewnych) w praktyce możliwe są jedynie w małych zamkniętych populacjach, posiadających ujednoliconą pulę genową wskutek długotrwałego krzyżowania się osobników spokrewnionych. Najczęściej wystarcza zgodność w zakresie antygenów HLA-A, HLA-B (MHC klasa I) i HLA-DR (MHC klasa II). Oznacza to, że dawca i biorca muszą być zgodni w zakresie 6 alleli (dwie kopie każdego z wymienionych genów). Niekiedy, przy braku innego dawcy, dopuszcza się niezgodność w obrębie jednego allelu (tzw. mismatched familly donor).
  • Od dawcy niespokrewnionego – tego typu przeszczepienia wykonuje się w przypadku braku zgodnego dawcy rodzinnego. Dawcy niespokrewnionego szuka się w krajowych i zagranicznych bankach szpiku, które de facto są jedynie bazami danych zawierającymi informacje o potencjalnych dawcach i ich antygenach HLA. Proces wyszukiwania dawcy jest długotrwały i kosztowny, gdyż banki dysponują jedynie profilami antygenowymi uzyskanymi metodami o „małej rozdzielczości” i wstępnie wyznaczeni kandydaci na dawców wymagają dobadania. W Polsce za wyszukiwanie dawców niespokrewnionych odpowiada Poltransplant.
  • Przeszczepienie mieloablacyjne – poprzedzony terapią (chemioterapią lub/i radioterapią) która ma na celu zniszczenie resztkowej choroby nowotworowej (zabicie wszystkich komórek nowotworowych) ale „przy okazji” niszczy całkowicie układ krwiotwórczy biorcy. Przeszczepienie szpiku (autologiczne lub allogeniczne) jest przede wszystkim potrzebne do tego, aby pacjent mógł przeżyć procedurę. Ze względu na toksyczność stosowanych w tym wskazaniu schematów chemioterapii (lub/i radioterapii) takie przeszczepy przeprowadza się jedynie u pacjentów młodszych (do 50 roku życia).
  • Przeszczepienie niemieloablacyjne (poprzedzone „zredukowanym” kondycjonowaniem, NST) – podana chemioterapia (lub/i radioterapia) nie niszczy komórek nowotworowych ani układu krwiotwórczego biorcy. Jej zadaniem jest jedynie spowodowanie głębokiej immunosupresji, która uniemożliwia odrzucenie przeszczepu. Za „zniszczenie” układu krwiotwórczego biorcy i resztkowej choroby nowotworowej odpowiadają limfocyty T dawcy zawarte w przeszczepianym materiale. Ta metoda może być więc stosowana jedynie w przypadku przeszczepów allogenicznych. Pacjent przechodzi przez okres „chimeryzmu częściowego”, kiedy jego układ krwiotwórczy składa się z dwóch populacji komórek – własnych i pochodzących od dawcy. Dopiero osiągnięcie etapu „chimeryzmu całkowitego”, kiedy cała hematopoeza pochodzi od komórek macierzystych dawcy, oznacza przyjęcie się przeszczepu. Dopiero wówczas rozwija się również reakcja „przeszczep przeciwko białaczce” (GvL – Graft versus Leukemia) lub „przeszczep przeciwko guzowi” (GvT – Graft versus Tumor), która polega na tym, że pochodzące od dawcy limfocyty T eliminują resztkowe komórki nowotworowe. Celem wzmocnienia tej reakcji i przyspieszenia osiągnięcia całkowitego chimeryzmu, pacjentowi po przeszczepie podaje się infuzje limfocytów dawcy (DLI – donor lymphocyte infusion).

W zależności od zastosowanego leczenia przed przeszczepieniem (kondycjonowania)

Ze względu na mniej agresywne kondycjonowanie, przeszczepy niemieloablacyjne mogą być wykonywanie u pacjentów nieco starszych – nawet do 65-70 roku życia. Ryzyko związane z chemioterapią i radioterapią jest mniejsze, jednak ryzyko choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” – takie samo, lub nawet wyższe (przy zastosowaniu DLI) niż przy tradycyjnym przeszczepie allogenicznym. Dlatego często używania nazwa „mini-alloprzeszczep” odnośnie tej metody leczenia jest błędna.

.

ROKOWANIE:

Średni czas przeżycia chorych leczonych wyłącznie hydroksymocznikiem wynosi 3-4 lata. Wśród chorych leczonych interferonem alfa odsetek 10-letnich przeżyć wolnych od choroby wynosi 60-80%. Wśród leczonych imatinibem przez 60 miesięcy odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby i od wystąpienia fazy akceleracji lub kryzy blastycznej wynosi odpowiednio 84% i 93%. Całkowita przeżywalność w tym okresie wynosiła 89%. Odsetek chorych, u których dochodzi do progresji CML wskutek wystąpienia oporności na imatinib (najczęściej z powodu mutacji genu ABL) zmniejsza się z każdym rokiem terapii (średnio wynosi 4% rocznie) i w czwartym roku leczenia wynosi 1,5%. Odsetek wyleczeń chorych poddanych alo-BMT (od dawcy rodzinnego) wynosi 60-80%.

.

PROFILAKTYKA:

Narażenie na promieniowanie i chemikalia można czasami ograniczyć  (np. przestrzegając bardzo ściśle zasad BHP lub zmieniając pracę). Na inne czynniki ryzyka nie mamy wpływu.

.